PL2.4 - Biallelic ATG7 variants impair autophagy leading to neurological disease

European Society of Human Genetics

16 Dec 202109:17

Summary

TLDRJack Collier, un investigador postdoctoral en la Universidad McGill, presenta su proyecto de doctorado realizado en el Welcome Center for Mitochondrial Research en la Universidad de Newcastle. En su estudio, explora el papel crucial de la autofagia, un proceso esencial para la degradación de organelos disfuncionales y proteínas en las células. Su investigación se centra en el gen ATG7 y su impacto en pacientes humanos con mutaciones en este gen, los cuales presentan desórdenes neuromusculares. A pesar de la falta total de ATG7 en algunos pacientes, estos sobreviven, lo que plantea preguntas sobre mecanismos alternativos en la autofagia.

Takeaways

🧑‍🔬 Jack Collier es un postdoctorado en la Universidad McGill, pero presenta su proyecto de doctorado realizado en el Centro Welcome para la Investigación Mitocondrial en la Universidad de Newcastle.
🧬 Las células son entornos dinámicos que deben mantener la homeostasis, eliminando organelas disfuncionales y degradando proteínas antiguas o agregados proteicos.
🛡️ Las células enfrentan amenazas externas, como patógenos invasores, y utilizan una vía evolutivamente conservada llamada autofagia para eliminar el material citoplasmático degradado.
🧫 La autofagia comienza con la formación de una estructura de doble membrana llamada fagóforo, que recluta carga citoplasmática a través de la proteína LC3-II.
🔑 El gen ATG7 es esencial para la conversión de LC3-I a LC3-II, una reacción clave para la autofagia y para conferir selectividad en la eliminación de cargo.
🐭 Modelos en ratones han demostrado que la eliminación de ATG7 puede ser letal o provocar importantes problemas neurológicos y musculares.
👥 Se identificaron mutaciones patogénicas recesivas en ATG7 en 12 personas de 5 familias, lo que provoca desórdenes neurodesarrollativos y afectaciones musculares.
🧠 Todos los pacientes estudiados muestran hipoplasia cerebelosa, hipotonía muscular y en algunos casos, paraplejía.
🧪 Los estudios en fibroblastos de pacientes mostraron una disminución o ausencia de la proteína ATG7, lo que afecta la formación de LC3-II y reduce la autofagia.
🔍 A pesar de la falta de ATG7, se han observado autofagosomas maduros, lo que sugiere que podrían existir vías alternativas de degradación independientes de ATG7.

Q & A

¿Qué es la autofagia y cuál es su función en la célula?
-La autofagia es una vía evolutivamente conservada cuya función es entregar el contenido citoplasmático a los lisosomas para su degradación. Ayuda a mantener el equilibrio celular eliminando orgánulos disfuncionales, proteínas agregadas y patógenos invasores.
¿Qué rol juega el gen ATG7 en la vía de la autofagia?
-El gen ATG7 es esencial en la vía de la autofagia, ya que cataliza la conversión de LC3-1 a LC3-2, una proteína clave que confiere selectividad al proceso de autofagia al interactuar directamente o indirectamente con el cargamento citoplasmático.
¿Qué sucede en organismos donde el gen ATG7 es eliminado?
-La eliminación del gen ATG7 en modelos de ratón causa la muerte en los primeros 25 días de vida, lo que sugiere que es un gen esencial. La eliminación específica en tejidos puede causar neurodegeneración en el cerebro o pérdida de masa y fuerza muscular en el músculo esquelético.
¿Cuáles son las manifestaciones clínicas comunes en los pacientes con variantes patogénicas de ATG7?
-Todos los pacientes con variantes patogénicas de ATG7 presentan trastornos neurodesarrollativos, ataxia e hipotonía muscular. En los casos más graves, pueden sufrir convulsiones y paraplejía.
¿Cómo afecta la mutación en ATG7 la autofagia en las células de los pacientes?
-Las mutaciones en ATG7 causan una disminución en los niveles de la proteína LC3-2, lo que disminuye la autofagia. En algunos pacientes, hay una acumulación de la proteína adaptadora p62, lo que indica una disfunción en el proceso de degradación autofágica.
¿Cómo midieron los investigadores la actividad de autofagia en las células de los pacientes?
-Los investigadores midieron la formación de LC3-2, un marcador de la actividad autofágica, usando un inhibidor de mTOR para inducir la autofagia y cloroquina para bloquear la degradación en los lisosomas, lo que permitió acumular LC3-2 en las células.
¿Qué resultados encontraron los investigadores al reintroducir variantes mutantes de ATG7 en células knockout?
-Al reintroducir las variantes mutantes de ATG7 en células knockout, no observaron la formación de LC3-2, lo que indica que estas variantes no pueden restaurar la función normal de la autofagia, a diferencia de la reintroducción del ATG7 de tipo silvestre.
¿Qué hallazgos sorprendentes descubrieron sobre la supervivencia de los pacientes sin ATG7?
-A pesar de la ausencia completa de ATG7 en algunos pacientes, los investigadores encontraron autofagosomas maduros en biopsias musculares, lo que sugiere que podrían existir vías de degradación independientes de ATG7 que compensen esta pérdida.
¿Qué anomalías cerebrales se encontraron en los pacientes con mutaciones en ATG7?
-Los pacientes presentaban hipoplasia cerebelosa y un cuerpo calloso delgado, lo que contribuye a los problemas neurológicos, como la ataxia y la discapacidad intelectual.
¿Qué futuros estudios planean los investigadores sobre las células neuronales derivadas de los pacientes?
-Los investigadores planean estudiar la diferenciación, supervivencia y función de las células neuronales derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) obtenidas de fibroblastos de los pacientes, para comprender mejor el impacto de las mutaciones en ATG7 sobre la integridad neural.